1、輔料是美國生產的，沒有在國內注冊過，具體該如何操作？提交什么材料？多久可以獲得批文？

答：按照《總局關于藥包材藥用輔料與藥品關聯審評審批有關事項的公告》（以下簡稱“公告”）（2016年第134號）中第二條規定，在藥品注冊申請時對藥包材、藥用輔料實行關聯審評審批。也就是說，國家總局不再單獨受理藥用輔料的申報，只有使用該藥用輔料的藥品進行注冊申報時，按照“公告”中規定的實施關聯審評的藥用輔料范圍進行審評審批，對于境內上市或未上市制劑使用的藥用輔料，未獲得批準證明文件或核準編號的，應按照“公告”第三條規定，對于符合申報要求的藥用輔料，應按總局發布的“藥包材及藥用輔料申報資料要求”進行資料填報，并按“公告”中藥包材、藥用輔料與藥品關聯審評審批程序（試行）進行申報。藥品生產申請獲得批準后，關聯申報的藥用輔料不再核發批文，而是由總局藥審中心給予核準編號。

2、在關聯審評審批實施的過渡期內，新的藥物制劑在申請時，采用的是已獲得注冊證的藥包材和藥用輔料，若按照DMF資料要求準備所有材料，是否可以優先審評？

答：在目前實施的藥包材藥用輔料與藥品關聯審評審批管理制度中，尚未規定對藥用輔料進行DMF資料備案相關管理要求，因此目前國家藥品監管機構不單獨接受藥用輔料DMF申報資料。“公告”已由國家總局于2016年8月10日正式發布實施?！肮妗睂嵤┖螅壳耙呀浬鲜械乃幤肥褂玫乃幱幂o料，如果已獲得批準文號，在其他同類制劑中使用時，如果在“公告”中規定的實施聯審評的藥用輔料范圍內，特別是高風險制劑用輔料以及國家總局根據需要特別要求監管的藥用輔料，仍需進行關聯審評；如果不在“公告”中規定的實施關聯審評的藥用輔料范圍，則無需進行關聯審評。（本期回答問題專家為國家藥典委員會業務綜合處副處長洪小栩）

3、已注冊藥品更換藥包材（供應商）、增加備選藥包材（供應商）如何申報？如何審評？

答：總局關于藥包材藥用輔料與藥品關聯審評審批有關事項的公告（2016年第134號）中第五條，明確了藥品的藥物臨床試驗申請或生產申請，應按照公告要求報送資料。已上市的藥品變更（更換或增加備選）藥包材，按照藥品注冊管理辦法的要求，應遞交藥品的補充申請，而補充申請是否適用于發布的關聯審評公告范圍，待官方解讀。具體的變更申報要求，可以參照CDE發布的《已上市化學藥品變更研究的技術指導原則》中對于變更藥包材Ⅰ、Ⅱ類以及Ⅲ類變更的不同情況開展研究驗證工作，并比關聯審評公告內容附件1中關于高風險藥包材和非高風險藥包材的分類，綜合考慮企業變更藥包材的風險等級和變更分類要求?？傮w上，變更藥品的包裝材料和容器應能對保證產品質量和穩定性起到有益的作用，或至少不降低其保護作用，藥物和包裝材料與容器之間不得發生不良相互作用。

4、原進口包材在進口注冊證到期后，原用戶用何文件支持繼續使用？是否包材生產企業進行資料備案申報即可？

答：此問題中描述的進口包材注冊證有效期已屆滿的情況，可以參照總局關于藥包材藥用輔料與藥品關聯審評審批有關事項的公告（2016年第134號）中第五條的規定。藥包材注冊證在2017年12月31日前到期，有效期延續至2017年12月31日。2017年12月31日之后，也可繼續在原藥品中使用。如果原藥品在2017年12月31日之前遞交其藥品延續注冊，有效期屆滿的藥包材注冊證可以作為證明文件；如果原藥品在2017年12月31日之后遞交其藥品延續注冊，依據公告可以繼續使用該藥包材，但屆時無該包材的證明文件可用。建議藥包材廠商在公告給予的2017年12月31日過渡期，考慮遞交有效期屆滿的包材品種的關聯審評資料。(本期問題由中國醫藥包裝協會專家解答)

5、藥包材與藥品關聯審評如何在時間上保持一致？

答：按照《公告》及《關聯審評程序》規定：藥包材在與藥物臨床試驗或生產申請關聯申報時，藥包材生產企業應根據所關聯的藥品注冊申請的申請人、藥品名稱和受理號等信息填寫《藥包材申報表》，并向所在地省級食品藥品監督管理部門如實提交申報資料。而藥品注冊申請人在提交藥品注冊申請時，在藥品注冊申請表中“藥包材來源”項目中應注明全部關聯的藥包材的相關信息。從程序和時間上來說，必須是藥品注冊申請人先提交申請，獲取受理號后藥包材生產企業憑此受理號提交資料。因是分別提交資料，并可能在不同省局提交，帶來的潛在影響是藥品注冊申請人會更加擔心原輔材料供應商提交資料的時間和質量是否會影響藥品注冊申請，因此會更加傾向于選擇信用更好、服務質量更好和產品質量更好的藥包材生產企業，并可能會在雙方協議中涉及提交資料時限和質量的要求。從技術要求來說，后續會公布具體的《申報資料要求》，藥品注冊申請人會根據風險級別的要求選擇藥包材并提出相關要求，同時要求藥包材企業按規定提交相關信息和資料。

　　此外，涉及的資料（包括藥物、藥包材、原輔料等）在藥審中心匯總后才會啟動審評，且目前藥審中心內部的具體審評程序還未公開，所以在申報資料的具體流轉、信息傳遞等方面，還不清晰。

6、藥包材生產企業在藥包材情況發生變更時，有意隱瞞變更，到藥品出現質量問題后才能被發現，有好辦法解決這個問題嗎？

　　《公告》中明確規定了藥包材生產企業及藥品注冊申請人的責任和義務，即藥包材、藥用輔料發生改變處方、工藝、質量標準等影響產品質量的變更時，其生產企業應主動開展相應的評估，及時通知藥品生產企業，并按要求向食品藥品監督管理部門報送相關資料。藥品注冊申請人應確保所使用藥包材符合藥用要求，并及時掌握藥包材的變更情況，并對變更帶來的影響進行研究和評估，按照《藥品注冊管理辦法》等有關規定向食品藥品監督管理部門提交相應的補充申請。為了避免因供應商問題對藥品質量產生影響，一方面藥品生產企業會更加傾向于選擇信用更好、服務質量更好和產品質量更好的藥包材生產企業；一方面會在雙方信息溝通方面建立機制，確保及時獲取變更信息；另外，會在雙方協議中提出對藥包材變更方面的要求。（本期答題專家為沈陽藥科大學亦弘商學院副院長兼教務主任韓鵬）

7、藥包材企業的生產管理用什么標準去規范和監管，會有具體指南嗎？

　　藥包材生產企業日常對生產的規范管理是保障藥包材產品質量、穩定性和可靠性的根本保障。藥包材、藥用輔料與藥品關聯審評審批制度的實施將進一步強化藥品生產企業的主體責任。藥品生產企業應加強對藥包材供應商的審計，通過生產全過程控制保證產品質量，降低潛在風險。目前，我國藥品管理部門尚未發布強制性藥包材生產管理規范（GMP）的技術要求。當前，對藥包材選擇和質量上存在“重檢驗、輕管理；重結果、輕過程”的情況，在一定程度上忽視了藥包材生產過程對產品質量的影響。由于藥品使用的藥包材類別較多、原料不同、生產方式差異較大、完全統一模式的藥包材生產管理規范難以適應不同種類藥包材生產的需要，因此，應針對不同類別的藥包材制定相應的生產管理規范，比如制定針對玻璃、橡膠類的GMP要求。本著穩步推進、逐步規范的原則，目前，國家藥典委員會已經著手考慮指導相關行業協會，制定針對不同類別藥包材的GMP要求。最初，會以GMP行業技術指南的方式發布，作為藥包材生產企業生產、制劑企業日常審計參照技術要求。經過一段時間的實施和補充完善，技術要求成熟后，有關藥包材GMP技術要求可通過官方發布或認可的方式發布，作為強制性實施技術要求。

8、如果藥品企業在注冊申請時藥包材和藥用輔料注冊證過期，藥包材和藥用輔料企業是否要提交關聯審評資料？

　　按“總局關于藥包材藥用輔料與藥品關聯審評審批有關事項的公告”（以下簡稱“公告”）第五條規定：“已批準的藥包材、藥用輔料，其批準證明文件在效期內繼續有效。有效期屆滿后，可繼續在原藥品中使用。如用于其他藥品的藥物臨床試驗或生產申請時，應按本公告要求報送相關資料”。也就是說，藥包材批準證明性文件有效期屆滿后，在2017年12月31日前無需進行再注冊或提交關聯申報資料，仍可在原制劑中使用。至2018年1月1日后，如用于其他藥品的注冊申報，需要提交相關資料。（本期回答問題專家為國家藥典委員會業務綜合處副處長洪小栩）

9、藥包材發生改變處方、工藝、質量標準、原材料來源等影響產品質量的變更時,使用該藥包材的藥企如何申報？如何審評？

按照公告，各級食品藥品監督管理部門不再單獨受理藥包材、藥用輔料注冊申請，不再單獨核發相關注冊批準證明文件。目前藥用輔料和藥包材的變更渠道尚不清晰，后續還會專門制定藥用輔料和藥包材的變更指導原則。如影響到原使用的制劑產品，可根據注冊管理辦法由制劑企業按照補充申請申報。

10、藥包材企業生產新產品，是否必須通過藥企注冊新藥時的關聯申報才能進行備案并獲得備案號？

　　按照公告，新輔料或新包材，均需按照“用到再報”的原則，與制劑產品進行關聯申報，即憑制劑產品的受理號提交申報資料。因此需及早參與制劑產品的早期開發。

11、原進口包材在進口注冊證到期后，原用戶用何文件支持其繼續使用？包材生產企業是否對其進行資料備案申報即可？

按照公告，已獲證的輔料不再進行再注冊，有效期延至2017年12月31日，并且在原有制劑產品中使用時不受任何影響；2018年1月1日后，如使用在其他制劑產品中時，需按照新的申報資料要求與制劑產品關聯申報。（本期答題專家為沈陽藥科大學亦弘商學院副院長兼教務主任韓鵬）

12、已受理臨床和已有臨床批件的生物制品制劑，使用了無注冊證輔料，報產時需要關聯審評嗎？

根據總局關于藥包材藥用輔料與藥品關聯審評審批有關事項的公告第三條，自本公告發布之日起，藥包材、藥用輔料應按程序與藥品注冊申請關聯申報和審評審批，《藥包材及藥用輔料申報資料要求》另行公布。各級食品藥品監督管理部門不再單獨受理藥包材、藥用輔料注冊申請，不再單獨核發相關注冊批準證明文件。生物制品企業在新產品中使用無注冊證輔料，必須按照規定進行關聯審評，提交審評資料。

13、2018年1月1日后藥品再注冊，仍然使用的原藥包材、輔料不涉及要求變更，需要關聯審評嗎？

　　根據總局關于藥包材藥用輔料與藥品關聯審評審批有關事項的公告第五條，已批準的藥包材、藥用輔料，其批準證明文件在效期內繼續有效。有效期屆滿后，可繼續在原藥品中使用。如用于其他藥品的藥物臨床試驗或生產申請時，應按本公告要求報送相關資料。
　　批準證明文件在2017年12月31日（含當日）前到期的藥包材、藥用輔料，有效期延續至2017年12月31日自2018年1月1日起，用于其他藥品的藥物臨床試驗或生產申請時，應按本公告要求報送相關資料。
　　在已上市藥品中歷史沿用的其他符合藥用要求的藥用輔料，可繼續在原藥品中沿用。但用于其他藥品的藥物臨床試驗申請或生產申請時，應按本公告要求報送相關資料。
　　仍然使用原藥包材、輔料不涉及要求變更時，應補充備案資料，獲取新備案號。（本期答題專家為中國藥科大學教授涂家生）

14、新客戶購買老制劑，藥包材沒有注冊證如何辦理？藥品生產企業關聯審評時，是自己申報材料還是用藥包材企業在別的藥企申報的同品種數據即可？

　　國家食品藥品監督管理總局關于藥包材藥用輔料與藥品關聯審評審批有關事項的公告第五條明確規定，已批準的藥包材、藥用輔料，其批準證明文件在效期內繼續有效。有效期屆滿后，可繼續在原藥品中使用。如用于其他藥品的藥物臨床試驗或生產申請時，應按本公告要求報送相關資料。包括關聯研究資料及須補充的藥包材資料。
　　新客戶購買制劑，制劑采用的藥包材沒有注冊證，應按照相關規定重新開展關聯審評。在關聯審評中可以采用已經備案的包材申報的數據（應有藥包材企業的授權信和符合相關法規），經審評如果需要補充材料要進行補充?！?/span>

15、藥包材開展相容性試驗時需要先與制劑企業溝通確定品種后再開展試驗嗎？

藥包材企業應協助制劑企業開展相容性試驗。按照總局關于藥包材藥用輔料與藥品關聯審評審批有關事項的公告第三條規定，自公告發布之日起，藥包材、藥用輔料應按程序與藥品注冊申請關聯申報和審評審批，《藥包材及藥用輔料申報資料要求》另行公布。各級食品藥品監督管理部門不再單獨受理藥包材、藥用輔料注冊申請，不再單獨核發相關注冊批準證明文件。
　　實施關聯審評后，制劑企業是質量責任主體，在整個研發階段應研究藥包材的適用性與藥物的相容性。（本期答題專家為中國藥科大學教授涂家生）

16、藥包材輔料注冊證在2018年1月1日后仍在有效期內的，是否可代替核準準號或受理號？

答：根據《總局關于藥包材藥用輔料與藥品關聯審評審批有關事項的公告》第五條，已批準的藥包材、藥用輔料，其批準證明文件在效期內繼續有效。有效期屆滿后，可繼續在原藥品中使用。如用于其他藥品的藥物臨床試驗或生產申請時，應按本公告要求報送相關資料?！?/span>
　　批準證明文件在2017年12月31日（含當日）前到期的藥包材、藥用輔料，有效期延續至2017年12月31日自2018年1月1日起，用于其他藥品的藥物臨床試驗或生產申請時，應按本公告要求報送相關資料。
　　在已上市藥品中歷史沿用的其他符合藥用要求的藥用輔料，可繼續在原藥品中沿用。但用于其他藥品的藥物臨床試驗申請或生產申請時，應按本公告要求報送相關資料。
　　上述問題中的藥包材輔料注冊證在2018年1月1日后仍在有效期內，在原產品中仍有效使用；用于新產品的按照公告要求報送相關資料?！　?/span>

17、藥包材輔料有沒有風險等級劃分，不同風險等級如何辦理變更？

答：根據《總局關于藥包材藥用輔料與藥品關聯審評審批有關事項的公告》第四條，藥包材、藥用輔料發生改變處方、工藝、質量標準等影響產品質量的變更時，其生產企業應主動開展相應的評估，及時通知藥品生產企業，并按要求向食品藥品監督管理部門報送相關資料。藥包材、藥用輔料變更的相關要求由國家食品藥品監督管理總局另行制定。

　　藥包材輔料的風險等級劃分以途徑為主，藥包材輔料企業發生認何變更都應該與生產企業及時溝通，藥品生產企業要根據影響產品質量風險程度進行自我評估，對高風險變更申請變更。(本期答題專家為中國藥科大學教授涂家生)

18、有一個藥品2017年6月注冊證到期,它使用的藥包材還在有效期內。如果藥包材再注冊是否需要先備案，重新提交資料？提交的資料是否可以沿用藥包材原注冊證的資料？

答：按照總局關于藥包材藥用輔料與藥品關聯審評審批有關事項的公告第五條規定，已批準的藥包材、藥用輔料，其批準證明文件在效期內繼續有效。有效期屆滿后，可繼續在原藥品中使用。如用于其他藥品的藥物臨床試驗或生產申請時，應按本公告要求報送相關資料。
　　批準證明文件在2017年12月31日（含當日）前到期的藥包材、藥用輔料，有效期延續至2017年12月31日自2018年1月1日起，用于其他藥品的藥物臨床試驗或生產申請時，應按本公告要求報送相關資料。
　　在已上市藥品中歷史沿用的其他符合藥用要求的藥用輔料，可繼續在原藥品中沿用。但用于其他藥品的藥物臨床試驗申請或生產申請時，應按本公告要求報送相關資料。
　　上述藥品注冊證到期換證，藥包材在有效期內可以繼續使用。藥包材再注冊時需要根據關聯審評相關規定報送材料。

19、生產企業提交藥品注冊申請，所使用的藥包材輔料如果在有效期內是否還要提交資料？

按照藥包材輔料與藥品關聯審評審批有關事項公告，藥品提交注冊申請所使用的藥包材輔料在2017年12月31日（含當日）有效期內可以直接使用?！?本期答題專家為中國藥科大學教授涂家生)

20、已注冊藥品更換藥包材（供應商）、增加備選藥包材（供應商）如何申報？如何審評？

答：目前《總局關于藥包材藥用輔料與藥品關聯審評審批有關事項的公告》中對上述問題暫未有具體規定，后續會由國家總局另行制定藥包材、藥用輔料變更的相關指南要求。根據監管部門與行業在前期溝通中形成的共識，變更供應商一般應以備案的形式告知監管部門。

21、在藥包材變更方面，是只要變更就要通知藥企，還是變更影響包材質量時通知？是包材企業提交變更申請，還是藥企提交？

答：按照《總局關于藥包材藥用輔料與藥品關聯審評審批有關事項的公告》，藥包材、藥用輔料發生改變處方、工藝、質量標準等影響產品質量的變更時，其生產企業應主動開展相應的評估，及時通知藥品生產企業，并按要求向食品藥品監督管理部門報送相關資料。藥品注冊申請人應及時掌握藥包材、藥用輔料的變更情況，并對變更帶來的影響進行研究和評估，按照《藥品注冊管理辦法》等有關規定向食品藥品監督管理部門提交相應的補充申請。后續會由國家局另行制定藥包材、藥用輔料變更的相關指南要求。
　　在關聯審評審批制度下，變更會根據風險評估的大小來進行。一方面制劑企業對原輔材料的風險評估及控制能力需加強，另一方面藥包材和藥用輔料供應商應主動告知并配合。此外，變更指南的制定也應借鑒歐美監管經驗和行業實踐，由制劑企業根據變更程度的大小分別采用補充申請、備案及年度報告的形式，并為藥包材及輔料企業建立資料維護更新的渠道。（本期答題專家為沈陽藥科大學亦弘商學院副院長兼教務主任韓鵬）

22、藥包材生產企業在發生變更時，有意隱瞞變更，藥品出現質量問題后才能發現，如何解決這個問題？

答：這也是目前將藥包材審評審批與藥品審評審批分割開來存在的問題。藥包材生產企業獲得批準文號后，后續監管出現盲區，有些藥包材企業變更工藝既不通知使用藥包材的制劑企業，也不申報補充申請，在一定程度上出現藥包材生產企業和制劑生產企業背對背的情況，藥品的安全性和有效性存在很大隱患。國家食品藥品監管總局實施藥包材、藥用輔料與藥品關聯審評審批制度，從根本上解決以往管理制度責任主體不清的問題。關聯審評審批制度實施后，明確了制劑企業是藥品質量的責任主體，對制劑所使用的藥用輔料和藥包材負責，包括藥包材和藥用輔料的安全性，加強對供應商的日常審計，確保藥包材、藥用輔料工藝的穩定性、過程控制的可靠性以及產品質量的穩定性和批間一致性。同時，制劑企業應嚴格篩選藥包材或藥用輔料供應商，簽訂質量協議，定期進行供應商審計和日常監管。同時，應在協議中明確供應商一旦工藝變更應及時或提前通報制劑企業并進行溝通，從法律層面解決供應商變更工藝告知制劑企業的責任和義務，以保證制劑企業根據風險評估，確認藥包材或藥用輔料供應商工藝變更后對質量的影響。(本期答題專家為國家藥典委綜合處副處長洪小栩。專家觀點僅供參考。)

23、藥包材所有變更是否第一時間通知藥企？

答：藥包材的任何變更，藥包材生產企業都應該告知制劑生產企業，對于可能應對藥包材質量產生影響的變更，藥包材生產企業應主動開展相關研究工作，提供給制劑企業更多有價值的、便于制劑企業進行相應評估的數據和資料。同時，制劑企業應對監管包材供應商變更的程度進行全面評估，以評價對制劑產生影響的程度。當藥包材工藝或質量變更影響到制劑質量，但在制劑可接受范圍內時，制劑企業應責成藥包材企業提供工藝變更的數據，按照國家食品藥品監管總局藥審中心關于藥包材、藥用輔料變更技術申報技術要求，進行藥包材相應變更的補充申請；或者委托藥包材供應商協助其進行藥包材相應變更的申請。在制劑企業完成藥包材變更工藝對其制劑影響的評估前，制劑企業應要求藥包材企業暫緩工藝變更。當然，并非所有的變更都需要按照補充申請進行變更，目前，國家總局有關部門也在組織制定藥包材和藥用輔料變更技術要求，對于有些不影響藥包材或藥用輔料質量以及不對制劑和輔料安全性、有效性產生影響的變更，如藥包材名稱規范、企業注冊地的變更等，可采取備案的方式而無須通過補充申請進行變更?！?/span>(本期答題專家為國家藥典委綜合處副處長洪小栩。專家觀點僅供參考。)

24、由于藥包材生產企業和制劑生產企業考慮的風險因素不一致，如何評價藥包材處方、工藝、標準等變更風險？

答：國家食品藥品監管總局在《關于藥包材藥用輔料與藥品關聯審評審批有關事項的公告》（2016年第134號）中提出：藥包材、藥用輔料生產企業應對產品質量負責；應在滿足相應生產質量管理要求的條件下組織生產；應配合藥品生產企業開展供應商審計。藥品生產企業按附件2《藥包材藥用輔料與藥品關聯審評審批程序（試行）》執行。
藥包材、輔料變更前后要進行直接接觸藥品的包裝材料所包裝藥品的質量對比研究，全面覆蓋有關物質、顏色、含量等關鍵項目，并提供穩定性，安全性和相容性等研究資料?？偩衷凇蛾P于發布藥包材藥用輔料申報資料要求（試行）的通告》（2016年第155號）中提出：藥品生產企業應及時掌握藥包材、藥用輔料變更情況，并按相關技術指導原則進行研究和評估，對影響藥品質量的藥包材、藥用輔料變更應依據《藥品注冊管理辦法》的相關規定進行補充申請，對不影響藥品質量的藥包材、藥用輔料變更應依據《藥品注冊管理辦法》附件4補充申請第36項，向省級食品藥品監管部門備案，如低硼硅玻璃安瓿變更為中硼硅玻璃安瓿，如果中硼硅玻璃安瓿的藥包材注冊證依然在有效期，則不需進行關聯審評，僅需按照《藥品注冊管理辦法》進行直接接觸藥品的包裝材料的變更備案。
藥包材、輔料風險評估和判斷依據藥審中心已發布的《已上市化學藥品變更研究的指導意見》。該指導原則中對藥品的包裝材料和容器變更有詳細的分類、風險評估和判定。（本期答題專家為天津市藥品檢驗所包材中心劉言專家觀點僅供參考）

25、如按包裝系統申請關聯評審，但包裝組件為不同廠家生產，拿到核準編號的各組件包材可否單獨使用？

答：國家總局在《關于發布藥包材藥用輔料申報資料要求（試行）的通告》（2016年第155號）中提出：鼓勵按照包裝系統進行申請，如果因為一些技術原因不能按照完整的包裝系統進行申請，也可以按照包裝組件進行申請。在關聯審評時，企業應盡量按照一個包裝系統進行申請，特別是對于高風險制劑用藥包材，每一個包裝系統雖然可能由不同廠家生產不同組件，但各個組件組成在一起才構成整個包裝系統，如果改變其中某一個組件，則變成了另外一種包裝系統。原來的藥包材注冊證的審批也是遵循一個包裝系統一套材料的原則，如有更換組件，都要求重新提供相應的安全性和相容性等資料。因此，即便拿到核準編號的各組件，依然還是在一個包裝系統中才體現對相關藥品的保護作用，如果在其他包裝系統中單獨使用單一組件的核準編號，是不適宜的。